4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
TAVLESSE wird angewendet zur Behandlung der chronischen Immunthrombozytopenie (ITP) bei erwachsenen Patienten, die gegenüber anderen Behandlungsarten therapieresistent sind (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Eine Behandlung mit Fostamatinib sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung hämatologischer Erkrankungen eingeleitet und von diesem durchgehend überwacht werden.
Dosierung
Die Dosieranforderungen für Fostamatinib müssen basierend auf der Thrombozytenzahl des Patienten individuell abgestimmt werden. Es sollte die niedrigste Dosis Fostamatinib verwendet werden, um eine Thrombozytenzahl von mindestens 50 000/μl zu erzielen und beizubehalten. Die Dosisanpassungen basieren auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl und der Verträglichkeit (siehe Tabelle 2 in der Fachinformation). Die empfohlene Anfangsdosis für Fostamatinib liegt bei 100 mg zweimal täglich. Nach der Ersteinnahme von Fostamatinib kann die Dosis nach vier Wochen basierend auf der Thrombozytenzahl und der Verträglichkeit auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden. Eine tägliche Dosis von 300 mg darf nicht überschritten werden.
Versäumte Dosis
Im Falle einer versäumten Dosis Fostamatinib sollten die Patienten ihre nächste Dosis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt einnehmen.
Absetzen
Die Behandlung mit Fostamatinib sollte nach einer 12-wöchigen Fostamatinib-Therapie abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl nicht auf ein ausreichendes Niveau angestiegen ist, um klinisch signifikante Blutungen zu vermeiden.
Überwachung und Dosisanpassungen
Dosisanpassungen für Fostamatinib werden basierend auf der Verträglichkeit und der Thrombozytenzahl empfohlen. Das Management einiger Nebenwirkungen kann Dosisunterbrechungen, -reduzierungen oder das Absetzen des Arzneimittels erfordern (siehe Tabelle 1 und 2 in der Fachinformation).
Die klinische Hämatologie, der Blutdruck sowie die Leberfunktion sollten während der Behandlung mit Fostamatinib regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4), und die Dosierung sollte wie in Tabelle 1 dargestellt angepasst werden. Wenn ein Patient beispielsweise die Höchstdosis erhält, wenn eine Nebenwirkung auftritt, würde die Dosis zuerst von 300 mg/Tag auf 200 mg/Tag reduziert werden.
Siehe Tabelle 1 in der Fachinformation.
Siehe Tabelle 2 in der Fachinformation für die empfohlenen Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Fostamatinib darf nicht bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden. Bei Patienten mit milder oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte die Leberfunktion während der gesamten Behandlung mit Fostamatinib überwacht werden. Es kann eine Anpassung des Dosierungsschemas gemäß der Thrombozytenzahl und der Verträglichkeit erforderlich sein (siehe Tabellen 1 und 2 in der Fachinformation sowie Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Fostamatinib sollte nicht von Kindern und Jugendlichen von weniger als 18 Jahren ein- genommen werden, da in präklinischen Studien negative Auswirkungen auf aktiv wachsende Knochen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.3).
Art der Anwendung
Fostamatinib ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollten zweimal täglich im Ganzen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Im Falle von Verdauungsstörungen können die Tabletten mit Nahrung eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Sofern nicht anders festgelegt, basieren die Informationen auf der Placebo-kontrollierten ITP-Population.
Sonstige Bestandteile
Die TAVLESSE 100 mg Filmtablette enthält 23 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 1,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Die TAVLESSE 150 mg Filmtablette enthält 34 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 1,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Hypertonie
Über den Dosisbereich hinweg, der bei gesunden Probanden untersucht wurde, scheint die Wirkung von R406 (dem aktiven Hauptmetaboliten von Fostamatinib) auf den Blutdruck von der Dosis abhängig zu sein und zwischen den Versuchspersonen zu variieren. In der Placebo-kontrollierten ITP-Population wurde bei mit Fostamatinib behandelten Patienten ein erhöhter Blutdruck, einschließlich der Entwicklung einer Hypertonie, gemeldet. Bei 1 Patienten (1 %) trat eine hypertensive Krise auf. Patienten mit einer bestehenden Hypertonie sind eventuell anfälliger für die hypertensiven Wirkungen von Fostamatinib. In klinischen Studien verschwanden die Blutdruckwirkungen innerhalb einer Woche nach dem Absetzen der Behandlung. Der Blutdruck des Patienten muss alle zwei Wochen überwacht werden, bis er stabil ist, danach monatlich. Außerdem muss eine blutdrucksenkende Behandlung eingeleitet oder angepasst werden, um sicherzustellen, dass der Blutdruck während der Behandlung mit Fostamatinib unter Kontrolle bleibt. Wenn der erhöhte Blutdruck trotz einer angemessenen Behandlung bestehen bleibt, sollte der Arzt eine Unterbrechung, Reduzierung oder das Absetzen der Fostamatinibdosis in Erwägung ziehen (siehe Abschnitt 4.2).
Abnormalitäten bei Leberfunktionstests und Risiko einer Lebertoxizität
In den Placebo-kontrollierten Studien zeigten Labortests bei 9 % der Patienten, die Fostamatinib erhielten, aber nicht bei den Placebo-Patienten maximale ALT-/AST-Werte von mehr als 3 × oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN). Eine geringe Datenmenge deutet auf ein erhöhtes Risiko für Hyperbilirubinämie bei Patienten mit genetischen Polymorphismen von UGT1A1 hin, z. B. Gilbert; der Arzt sollte diese Patienten häufig überwachen (siehe Abschnitt 4.2). Bei allen Patienten kehrten die Transaminasen allgemein innerhalb von 2 bis 6 Wochen nach der Dosisanpassung wieder zum Baseline-Niveau zurück. Der Arzt sollte die Leberfunktionstests während der Behandlung monatlich überwachen. Wenn der ALT- oder AST-Wert auf mehr als 3 × ULN ansteigt, sollte der Arzt die Lebertoxizität durch eine Therapieunterbrechung, -reduzierung oder ein Absetzen der Therapie behandeln. Steigt gleichzeitig das Gesamtbilirubin auf mehr als 2 × ULN an, sollte dies zum Ab- setzen der Behandlung führen (siehe Abschnitt 4.2).
Großes Blutbild
Der Arzt sollte das große Blutbild monatlich überwachen, einschließlich Thrombozyten- zahl, bis eine stabile Thrombozytenzahl (von mindestens 50 000/μl) erreicht wurde. Da- nach sollte der Arzt das große Blutbild weiterhin regelmäßig überwachen, ein- schließlich der Neutrophilenzahl.
Durchfall
Durchfall ist die häufigste Nebenwirkung bei einer Fostamatinib-Behandlung, aber bei 1 % der Patienten trat ein schwerwiegender Durchfall auf. Die Patienten sollten auf die Entwicklung des Durchfalls überwacht und früh nach dem Auftreten von Symptomen mittels unterstützender Maßnahmen behandelt werden (z. B. Ernährungsumstellung, Flüssigkeitszufuhr und/oder Arzneimittel gegen Durchfall). Wenn der Durchfall schwerwiegend (Schweregrad 3 oder höher) wird, sollte die Anwendung von Fostamatinib unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Neutropenie
Neutropenie trat bei 7 % der mit Fostamatinib behandelten Patienten auf, febrile Neutropenie bei 1 % der Patienten. Patienten mit Neutropenie können anfälliger für Infektionen sein. Der Arzt sollte die absolute Neutrophilenzahl monatlich überwachen. Der Arzt sollte die Toxizität durch eine Unterbrechung, Reduzierung oder ein Absetzen behandeln (siehe Abschnitt 4.2).
Infektionen
Infektionen, einschließlich Pneumonie und Infektionen der Atemwege, wurden in den klinischen Studien gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Der Patient sollte während der Behandlung auf Infektionen überwacht werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer fortgeführten Behandlung bei einer Infektion sollte vom Arzt bewertet werden.
Knochenumbau
Seit in vitro gezeigt wurde, dass Fostamatinib nicht nur auf SYK abzielt, sondern auch auf andere Tyrosinkinasen, die am Knochenstoffwechsel beteiligt sind (z. B. VEGFR, RET), bleiben potenzielle, nicht anvisierte Effekte auf den Knochenumbau oder die Knochenbildung unbestimmt, insbesondere bei Patienten mit Osteoporose, Patienten mit Frakturen oder Jugendlichen, bei denen die Wachstumsfugen noch nicht geschlossen sind. Daher wird eine engmaschige Überwachung bei diesen Patienten empfohlen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer fortgeführten Behandlung bei der Heilung einer Knochenfraktur sollte sorgfältig vom Arztbewertet werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Fostamatinib
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor (600 mg einmal täglich für 8 Tage), mit einer einzelnen Dosis von 150 mg Fostamatinib senkte die Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von R406 um 75 % und seine Cmax um 59 %. Die gleichzeitige Einnahme von Fostamatinib mit starken CYP3A4-Induktoren verringert die Exposition gegenüber R406, was zu einer reduzierten Wirksamkeit führt. Deshalb wird die gleichzeitige Einnahme von Fostamatinib mit starken CYP3A4-Induktoren nicht empfohlen. Die gleichzeitige Einnahme von Fostamatinib mit starken CYP3A4-Hemmern erhöht die Exposition gegenüber R406 (der aktive Hauptmetabolit), der das Risiko von Nebenwirkungen steigern kann. Der Patient sollte auf Toxizitäten von Fostamatinib überwacht werden, was eine Dosisreduzierung erforderlich machen kann (siehe Tabelle 2 unter 4.2 in der Fachinformation), wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern verabreicht wird. Bei der Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern über kürzere Zeiträume, z. B. Behandlung mit Antimykotika oder antibakteriellen Mitteln, könnten Dosisreduzierungen ab dem Beginn der zusätzlichen Therapie gerechtfertigt sein. Eine zweiteilige Reduzierung der Häufigkeit der Dosiseinnahme (d. h. 150 mg zweimal täglich auf 150 mg einmal täglich oder 100 mg zweimal täglich auf 100 mg einmal täglich) von Fostamatinib bei Vorhandensein eines starken CYP3A4-Hemmers ist gerechtfertigt. Zwei bis drei Tage nach dem Absetzen der begleitenden Anwendung eines starken CYP3A4-Hemmers kann die Wiederaufnahme der Fostamatinibdosis erfolgen, die vor der begleitenden Anwendung des Hemmers eingenommen wurde, wenn dies dem Arzt angemessen erscheint. Die gleichzeitige Einnahme von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Hemmer (200 mg zweimal täglich für 3,5 Tage), mit einer einzelnen Dosis von 80 mg Fostamatinib (0,53-mal die 150 mg-Dosis) erhöhte die Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von R406 um 102 % und seine Cmax um 37 %. Andere Arzneimittel mit einem starken CYP3A4-Hemmungspotenzial bei der gleichzeitigen Einnahme mit Fostamatinib sind: Boceprevir, Cobicistat, Conivaptan, Danoprevir und Ritonavir, Elvitegravir und Ritonavir, Grapefruitsaft, Indinavir und Ritonavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir und Ritonavir, Paritaprevir und Ritonavir und (Ombitasvir und/oder Dasabuvir), Posaconazol,Ritonavir, Saquinavir und Ritonavir, Telaprevir, Tipranavir und Ritonavir, Troleandomycin, Voriconazol, Clarithromycin, Diltiazem, Idelalisib, Nefazodon, Nelfinavir
Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil, einem mittelstarken CYP3A4-Hemmer (80 mg dreimal täglich für 4 Tage) mit einer einzelnen Dosis von 150 mg Fostamatinib erhöhte die Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von R406 (dem aktiven Hauptmetabolit) um 39 % und seine Cmax um 6 %.
Ein erhöhter pH-Wert des Magens hat keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber R406
Die gleichzeitige Anwendung von Fostamatinib mit 150 mg Ranitidin, einem H2-Blocker, der den pH-Wert des Magens erhöht, hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die R406-Exposition.
Wirkungen von Fostamatinib auf andere Arzneimittel CYP3A4-Substrat
Die gleichzeitige Anwendung von Fostamatinib kann die systemische Exposition gegenüber manchen Arzneimitteln, die das CYP3A4-Substrat enthalten, verstärken. Patienten sollten auf Toxizitäten von Arzneimitteln, die das CYP3A4-Substrat enthalten, überwacht werden, was eine Dosisreduzierung erforderlich machen kann, wenn sie gleichzeitig mit Fostamatinib behandelt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin (Einzeldosis, 40 mg) mit Fostamatinib 100 mg zweimal täglich erhöhte die Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Simvastatin um 64 % und seine Cmax um 113 % und die Konzentrations-Zeit-Kurve von Simvastatin-Säure um 66 % und seine Cmax um 83 %. Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam (Einzeldosis, 7,5 mg) mit Fostamatinib 100 mg zweimal täglich erhöhte die Konzentrations-Zeit-Kurve von Midazolam um 23 % und seine Cmax um 9 %. Die gleichzeitige Anwendung eines kombinierten hormonellen Verhütungsmittels mit 0,03 mg Ethinylestradiol zusammen mit Fostamatinib 100 mg zweimal täglich erhöhte die Konzentrations-Zeit-Kurve um 28 % und Cmax um 34 %.
BCRP- und P-gp-Substrat Die gleichzeitige Anwendung von Fostamatinib kann die Konzentrationen der P-gp- Substrate (z. B. Digoxin) und BCRP-Substrate (z. B. Rosuvastatin) erhöhen. Die To- xizitäten dieser Arzneimittel sollten überwacht werden, da bei gleichzeitiger Anwen- dung mit Fostamatinib möglicherweise eine Dosisreduzierung erforderlich ist. Im Falle von Rosuvastatin sollte der Wechsel zu einer anderen Behandlung erwogen werden und im Falle von Digoxin könnte eine zusätzliche Überwachung der Behandlungsarzneimittel erforderlich sein. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin (Einzeldosis, 20 mg) mit Fostamatinib 100 mg zweimal täglich erhöhte die Konzentrations-Zeit-Kurve von Rosuvastatin um 95 % und seine Cmax um 88 %. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin (0,25 mg einmal täglich) mit Fostamatinib 100 mg zweimal täglich erhöhte die Konzentrations-Zeit-Kurve von Digoxin um 37 % und seine Cmax um 70 %.
CYP2C8-Substrat
Die gleichzeitige Anwendung von Fostamatinib hat keine Auswirkung auf die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die das CYP2C8-Substrat enthalten. Es sind keine Dosisanpassungen für Arzneimittel, die das CYP2C8-Substrat enthalten, notwendig. Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon (Einzeldosis, 30 mg) mit Fostamatinib 100 mg zweimal täglich erhöhte die Konzentrations-Zeit-Kurve von Pioglitazon um 18 % und senkte seine Cmax um 17 %. Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Hydroxyl-Pioglitazon und seine Cmax verringerten sich um 10 % bzw. 9 %.
Wirkung auf Warfarin
Da die SYK-Hemmung potenzielle Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation haben kann, sollte die antikoagulante Wirkung (z. B. INR) ggf. überwacht werden, wenn Antikoagulanzien mit einem engen therapeutischen Index wie Warfarin zusammen mit Fostamatinib verabreicht werden. Die gleichzeitige Anwendung mit JAK-Hemmern, TPO-RA, Rituximab und anderen im- munmodulierenden Mitteln wurde nicht untersucht.
In-vitro-Untersuchungen
Fostamatinib ist in vitro ein Hemmer des menschlichen P-gp-Efflux-Transporters. CYP3A4 und UGT1A9 sind am Stoffwechsel von R406 beteiligt. R406 ist ein Substrat von P-gp, aber nicht von anderen wichtigen Transportern (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 und BCRP). R406 kann CYP3A4 und BCRP hemmen und die CYP2C8-Aktivität induzieren. R406 ist kein Hemmer von CYP2C8 und UGT2B7. R406 ist ein Hemmer von UGT1A1. Das Hemmen von UGT1A1 kann zu erhöhtem unkonjugiertem Bilirubin bei Fehlen anderer Leberfunktionstest-Abnormalitäten führen. Patienten sollten auf eine Toxizität von Arzneimitteln überwacht werden, die ausgeprägt von UGT1A1 metabolisiert werden. Obwohl R406 in vitro keine Hemmungsaktivität gegenüber UGT2B7 aufweist und in vivo als schwacher UGT1A1-Hemmer angesehen wird, wurde die Auswirkung auf andere UGT noch nicht bestimmt. Das Potenzial einer gleichzeitigen Anwendung von PK DDI und Acetaminophen bleibt deshalb unbestimmt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Gebärfähige Frauen/Verhütung
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens einen Monat lang nach der letzten Dosis eine effektive Verhütung anwenden.
Schwangerschaft
Basierend auf Ergebnissen von Tierversuchen und seinem Wirkmechanismus kann Fostamatinib dem Fötus schaden, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Schwangere Frauen sollten deshalb über die potenziellen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden. Schwangerschaften, die während der klinischen Studien auftraten, führten zu gesunden Neugeborenen sowie Totgeburten/Spontanaborten und Fehlgeburten (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Wenn eine Patientin während der Einnahme von Fostamatinib schwanger wird, ist die Behandlung abzusetzen. Fostamatinib darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fostamatinib bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Verfügbare pharmakokinetische/toxikologische Daten bei Tieren haben gezeigt, dass Fostamatinib-Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das neugeborene Kind bzw. den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Fostamatinib und mindestens einen Monat lang nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
Fortpflanzungsfähigkeit
Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Fostamatinib auf die menschliche Fertilität vor. Basierend auf den Ergebnissen von reduzierten Schwangerschaftsraten bei Tierversuchen kann Fostamatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3). Tierversuche haben keine negativen Auswirkungen auf die männliche Fertilität gezeigt. Da es keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial gibt, gibt es keine Bedenken hinsichtlich von Männern vermittelten Geburtsfehlern.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wird nicht erwartet, dass Fostamatinib einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Der Patient sollte es vermeiden, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn ihm schwindlig ist.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In den Placebo-kontrollierten ITP-Studien umfassten die schwerwiegenden Nebenwirkungen febrile Neutropenie, Durchfall, Pneumonie und hypertensive Krise, die jeweils bei 1 % der Patienten, die Fostamatinib erhielten, auftraten. Zusätzlich dazu umfassten die schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die Fostamatinib erhielten, Atemnot und Bluthochdruck (jeweils 2 %) sowie Neutropenie, Arthralgie, Schmerzen im Brustkorb, Durchfall, Schwindel, Nephrolithiasis, Gliederschmerzen, Zahnschmerzen, Ohnmacht und Hypoxie (jeweils 1 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Siehe Tabelle 3 in der Fachinformation.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Verbindung mit Fostamatinib waren Hypertonie, Abnormalitäten des Leberfunktionstests, Durchfall, Neutropenie und Infektionen.
Hypertonie
Erhöhungen des Blutdrucks waren in frühen Studien mit Fostamatinib bei gesunden Probanden dosisabhängig (siehe Abschnitt 4.4). Das Auftreten der Hypertonie waren innerhalb von Tagen nach dem Absetzen der Dosis bei diesen Probanden reversibel. In den Placebo-kontrollierten Studien wurden in der Placebo-kontrollierten ITP-Population von 27,5 % der Patienten, die Fostamatinib erhielten, und 12,5 % der Patienten, die das Placebo erhielten, Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen gemeldet. Die Hypertoniebedingten Nebenwirkungen waren meist von leichtem oder mittelschwerem Schweregrad, wobei 2 Patienten, die Fostamatinib erhielten, und 1 Proband, der das Placebo erhielt, eine schwerwiegende Hypertonie erlitten. Hypertensive Krisen wurden als schwerwiegende Nebenwirkung gemeldet und traten bei 1 (1 %) der Patienten, die Fostamatinib erhielten, auf. Bei 4 Patienten, die Fostamatinib erhielten, und keinen Patienten, die das Placebo erhielten, waren Dosisanpassungen (Reduzierung oder Unterbrechung) erforderlich. Das Studienarzneimittel wurde bei 1 Patienten, der das Placebo erhielt, und keinen Patienten, die Fostamatinib erhielten, aufgrund einer Hypertonie-bedingten Nebenwirkung abgesetzt. Ungefähr 20 % der Patienten, die Fostamatinib erhielten, benötigten mindestens 1 Maßnahme hinsichtlich Hypertonie-bedingten Ereignissen: Erhöhung der blutdrucksenken- den Arzneimittel und/oder ein neues blutdrucksenkendes Arzneimittel.
Abnormalitäten bei Leberfunktionstests und Risiko einer Lebertoxizität
Es wurden leichte bis mittelstarke Erhöhungen der Leberenzyme (ALT und AST) bei mit Fostamatinib behandelten, gesunden Probanden in Phase-I-Studien beobachtet, die bei den höheren getesteten Dosen häufiger auftraten (250 mg, oral, zweimal täglich). Diese Änderungen waren leicht und allesamt reversibel (siehe Abschnitt 4.4). In der Placebo-kontrollierten ITP-Population wurden bei 11 % und 9 % der Patienten, die Fostamatinib erhielten, Nebenwirkungen durch eine Erhöhung der Transaminasen (ALT und AST erhöht) gemeldet. Alle Erhöhungen der Transaminasen waren von leichtem bis mittelstarkem Schweregrad und bei 8 Patienten war eine Dosisanpassung (Dosisreduzierung oder -unterbrechung) erforderlich. Ein Patient setzte Fostamatinib aufgrund der Erhöhung der Transaminase (ALT erhöht) ab; dieses Problem klang nach dem Absetzen der Behandlung ab. In der Placebo-kontrollierten ITP-Population zeigten Laboruntersuchungen bei 9 % der Patienten, die Fostamatinib erhielten, aber nicht bei den Placebo-Patienten maximale ALT-/AST-Werte von mehr als 3 × oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN). Die maximalen ALT- und/oder AST-Werte lagen bei 1 Patienten, der Fostamatinib erhielt, bei mehr als 10 × ULN. Die Erhöhung der Transaminasen kehrte innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach der Dosisanpassung wieder zum Baseline-Niveau zurück. Die mediane Zeitspanne (Bereich) bis zum Auftreten der Erhöhung der Transaminasen betrug 58 Tage (43 bis 127) und die mediane Dauer (Bereich) jedes Ereignisses lag bei 14,5 Tagen (6 bis 28 Tage).
Durchfall
Magen-Darm-Beschwerden, spezifisch nichtinfektiöser Durchfall, waren unter den häufigsten Nebenwirkungen, die von mit Fostamatinib behandelten Patienten während des klinischen Entwicklungsprogramms gemeldet wurden. Nichtinfektiöser Durchfall wird definitiv als in Verbindung mit der Fostamatinib-Behandlung stehend angesehen (siehe Abschnitt 4.4). In der Placebo-kontrollierten ITP-Population war der nichtinfektiöse Durchfall die am häufigsten gemeldete Magen-Darm-Beschwerde und trat bei 31 % der Versuchspersonen, die Fostamatinib erhielten, auf. Nichtinfektiöser Durchfall war meist von einem leichten bis mittelmäßigen Schwere- grad. Die Mehrheit der Versuchspersonen mit mittelschwerem Durchfall erhielt Arznei- mittel gegen Durchfall (Loperamid), um die Symptome zu lindern. Schwerer Durchfall wurde von 1 % der Patienten, die Fostamatinib erhielten, in der Placebo-kontrollierten Zeitspanne gemeldet. Es wurden bei ungefähr 5 % der Versuchspersonen, die Fostamatinib erhielten, Dosisanpassungen (Unterbrechung oder Reduzierung) gemeldet; jedoch wurde das Studienarzneimittel in der Placebo-kontrollierten Zeitspanne von nur einer einzigen Versuchsperson, die Fostamatinib erhielt, aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Ungefähr 25 % der Patienten, die Fostamatinib erhielten, bekamen in den ersten 12 Behandlungswochen in der Placebo-kontrollierten Zeitspanne Durchfall. Unter den Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Durchfall, die Fostamatinib erhielten, lag die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten des mittelschweren oder schweren Durchfalls bei 57 Tagen und die Symptome dauerten im Median ungefähr 15 Tage an.
Neutropenie
In der anfänglichen Phase-I-Studie am Menschen wurde beobachtet, dass der biolo- gisch aktive Bestandteil von Fostamatinib bei höheren Fostamatinibdosen (bis zu 300 mg zweimal täglich) signifikante Verringerungen der Neutrophilenzahl herbeiführte, was bei Absetzen der Behandlung rasch reversibel war (siehe Abschnitt 4.4).
Die Schnelligkeit der Wiederherstellung lässt auf einen Kompartmenteffekt anstelle eines Effekts auf Vorläufer schließen. Diese Auswirkung auf die Neutrophilenzahl wurde in allen klinischen Programmen beobachtet. In der Placebo-kontrollierten ITP-Population wurden bei 7 % der Patienten in der Fostamatinib-Gruppe und bei keinen Patienten in der Placebo-Gruppe eine Nebenwirkung aufgrund einer Neutropenie gemeldet. Die meisten Nebenwirkungen aufgrund einer Neutropenie wurden nicht mit einer Infektion in Verbindung gebracht und waren leicht bis mittelschwer. Eine schwere Neutropenie wurde von 2 Patienten gemeldet; 1 davon war eine schwerwiegende Nebenwirkung von febriler Neutropenie, die einer unbekannten Infektion zugeschrieben wurde. Drei Patienten erforderten eine Dosisanpassung wegen der Neutropenie gemäß dem Prüfplan und bei 1 Patient wurde das Studienarzneimittel aufgrund einer Neutropenie abgesetzt. Bis auf eine waren alle Neutropenie-bedingten Nebenwirkungen am Ende der Studie abgeklungen. In der Placebo-kontrollierten ITP-Population gab es bei 2 Patienten, die Fostamatinib erhielten, und bei keinen Patienten, die ein Placebo erhielten, eine Verringerung der Neutrophilenzahl auf Werte zwischen ≥ 0,5 und < 1,0 × 109/l. Es gab bei sieben Patienten, die Fostamatinib erhielten, und 1 Patienten, der das Placebo erhielt, eine Verringerung der Neutrophilenzahl auf Werte zwischen ≥ 1,0 und < 1,5 × 109/l. Bei keinem Patienten gab es eine Verringerung der Neutrophilenzahl auf < 0,5 × 109/l.
Infektionen
In der Placebo-kontrollierten ITP-Population wurden von 30 % der Patienten, die Fostamatinib erhielten, und 20 % der Patienten, die das Placebo erhielten, Nebenwirkungen in Bezug auf Infektionen gemeldet (siehe Abschnitt 4.4). Infektionen der Atemwege machten 60 % der Nebenwirkungen in der Fostamatinib-Gruppe und 40 % der Nebenwirkungen in der Placebo-Gruppe aus. Es wurden keine systemischen opportunistischen Infektionen im Fostamatinib-Programm gemeldet. Schwerwiegende Nebenwirkungen hinsichtlich Infektionen traten gelegentlich auf. Schwerwiegende Infektionen umfassten Pneumonie und grippeähnliche Erkrankung (jeweils 1 Patient in der Fostamatinib-Gruppe) und Sepsis (1 Patient in der Placebo-Gruppe). Ein Patient in der Fostamatinib-Gruppe setzte die Studienbehandlung aufgrund einer Infektion (Pneumonie) ab. Neutropenie wurde nur selten mit einer Infektion in Verbindung gebracht.
Ältere Patienten
Von der Gesamtanzahl an Patienten in klinischen Studien für Fostamatinib waren 16,4 % 65 Jahre alt oder älter und 2,4 % 75 Jahre alt oder älter. Allgemein war die Anzahl der Nebenwirkungen bei den älteren Patienten höher. Bei den Patienten im Alter ab 65 Jahren traten bei 6 (21 %) Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen und bei 5 (18 %) Nebenwirkungen auf, die zu einem Absetzen der Behandlung führten, während bei den Patienten unter 65 Jahren bei 7 (9 %) schwerwiegende Nebenwirkungen bzw. bei 5 (7 %) Nebenwirkungen auftraten, die zu einem Absetzen der Behandlung führten. Bei den Patienten im Alter ab 65 Jahren, die Fostamatinib erhielten, trat bei 11 (39 %) eine Hypertonie auf, während es in der Placebo-Gruppe 2 (18 %) waren; im Vergleich dazu trat diese bei den Patienten unter 65 Jahren bei 17 (23 %) der Fostamatinib-Gruppe bzw. 4 (11 %) der Placebo-Gruppe auf.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es gibt kein bestimmtes Gegenmittel bei einer Überdosierung von Fostamatinib und die Menge an R406, die durch eine Dialyse entfernt werden kann, ist vernachlässigbar. Im klinischen Entwicklungsprogramm gab es keine Erfahrung mit einer Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sollte der Arzt den Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen, wie sie in Abschnitt 4.2 beschrieben sind, überwachen und die Nebenwirkungen mit unterstützenden Mitteln behandeln.
