Fostamatinib - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste (2024)

Fostamatinib : Übersicht

ATC Code

Anwendung

Fostamatinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase und wird angewendet zur Behandlung der chronischen Immunthrombozytopenie (ITP) bei erwachsenen Patienten, die gegenüber anderen Behandlungsarten therapieresistent sind.

Bei der Immunthrombozytopenie (ITP) handelt es sich um eine erworbene Thrombozytopenie, die durch eine Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten und Megakaryozyten verursacht wird. Man unterscheidet die primäre Form (80%), bei der keine auslösende Ursache erkennbar ist, von den sekundären Formen (20%), die z. B. durch Medikamente oder andere Erkrankungen ausgelöst werden. Der Wirkstoff wird außerdem für die Indikationen rheumatoide Arthritis, autoimmunhämolytische Anämie und IgA-Nephropathie untersucht.

Anwendungsart

Fostamatinib ist in Form von Tabletten unter dem Handelsnamen Tavlesse verfügbar und für die orale Anwendung vorgesehen.

Wirkmechanismus

Fostamatinib vermittelt seine Wirksamkeit durch seinen Hauptmetaboliten R406, der ein Milz-Tyrosin-Kinase-(Spleen Tyrosine Kinase, SYK) Inhibitor ist. SYK ist ein Signaltransduktionsmodulator und spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung des Immunsystems in Makrophagen, Neutrophilen sowie Mast- und B-Zellen. R406 hemmt die Signaltransduktion der B-Zell-Rezeptoren sowie der Fc-aktivierenden Rezeptoren und reduziert die durch Antikörper vermittelte Zerstörung der Thrombozyten.

Pharmakokinetik

Resorption

Nach oraler Einnahme wird das Prodrug Fostamatinib vermutlich über Enzyme im Darm rasch in seinen aktiven Metaboliten R406 umgewandelt. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von R406 lag nach oraler Anwendung mit einer hohen Variabilität bei 55 % (Bereich: 30 – 85 %). Die mediane T_max von R406 beträgt ungefähr 1,5 Stunden (Bereich: 1 bis 4 Stunden). Im Plasma wurden vernachlässigbare Spuren von Fostamatinib gefunden. Die R406-Exposition ist annähernd dosisproportional bei bis zu 200 mg zweimal täglich (das 1,3-Fache der 150 mg- Dosis). R406 akkumuliert etwa 2- bis 3-fach bei einer Dosierung von 100 – 160 mg zweimal täglich (das 0,67- bis 1,06-Fache der 150 mg-Dosis).

Verteilung

Fostamatinib bindet in hohem Maße an Plasmaproteine (98,3%) und verteilt sich reversibel in den Blutkörperchen. Das mittlere (± SD) Verteilungsvolumen im Steady-State von R406 beträgt 256 l (± 92 l).

Metabolisierung

Fostamatinib wird im Darm durch die alkalische Phosphatase zum aktiven Hauptmetabolit R406 metabolisiert. R406 wird umfassend metabolisiert, primär über Wege der durch CYP450 vermittelten Oxidierung (durch CYP3A4) und Glucuronidierung (durch UDP-lucuronosyltransferase [UGT]1A9). R406 ist der vorherrschende Bestandteil im systemischen Kreislauf und es gab nur eine minimale Exposition gegenüber R406-Metaboliten.

Elimination

Bei Menschen liegt die mittlere (± SD) terminale Halbwertszeit von R406 bei ungefähr 15 (± 4,3) Stunden. Ungefähr 20% der eingenommenen Radioaktivität wurde im Urin wiedergefunden, hauptsächlich in der Form eines N-Glucuronids von R406. Die renale Elimination der Muttersubstanz verlief langsam. Die verbleibende Radioaktivität (~80 %) wurde im Stuhl wiedergefunden, hauptsächlich in Form von 2 wichtigen Metaboliten von R406.

Linearität/Nicht-Linearität

Die R406-Pharmakokinetik ist linear und die Exposition ist annähernd dosisproportional bis zu 200 mg zweimal täglich (das 1,3-Fache der 150 mg-Dosis). R406 akkumuliert etwa 2- bis 3-fach bei einer Dosierung von 100 – 160 mg zweimal täglich (das 0,67- bis 1,06-Fache der 150 mg-Dosis).

Dosierung

Die Dosierung von Fostamatinib richtet sich nach der Thrombozytenzahl des Patienten und muss individuell abgestimmt werden. Es sollte die niedrigste Dosis Fostamatinib verwendet werden, um eine Thrombozytenzahl von mindestens 50000/μl zu erzielen und beizubehalten. Die empfohlene Anfangsdosis für Fostamatinib liegt bei 100 mg zweimal täglich.

Nebenwirkungen

Sehr häufig (≥1/10), kann es bei der Anwendung von Fostamatinib zu folgenden Nebenwirkungen kommen:

• Schwindel
• Hypertonie
• Durchfall, Übelkeit, häufiger Stuhlgang
• Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht
• Blutdruck diastolisch abnormal, Blutdruck diastolisch erhöht, Blutdruck systolisch erhöht
• Leberenzym erhöht, Leberfunktionstest abnormal

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von Fostamatinib kann es bei gleichzeitiger Einnahme folgender Verbindungen zu Wechselwirkungen kommen:

• Starke CYP3A4-Induktoren oder –Inhibitoren
• CYP3A4-Substrate
• BCRP- und P-gp-Substrate
• Pioglitazon
• Antikoagulanzien mit engem therapeutischen Index

Wechselwirkungen mit Lebensmitteln

Die Einnahme von Fostamatinib mit einer kalorien-und fettreichen Mahlzeit erhöhte die Konzentrations-Zeit-Kurve von R406 um 23% und seine cmax um 15%, was darauf hindeutet, dass Fostamatinib unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann.

Kontraindikationen

Fostamatinib darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels sowie in der Schwangerschaft.

Schwangerschaft

Fostamatinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Basierend auf Ergebnissen von Tierversuchen und seinem Wirkmechanismus kann Fostamatinib dem Fötus schaden.

Stillzeit

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Fostamatinib und mindestens einen Monat lang nach der letzten Dosis unterbrochen werden. Verfügbare pharmakokinetische/toxikologische Daten bei Tieren haben gezeigt, dass Fostamatinib-Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Verkehrstüchtigkeit

Es wird nicht erwartet, dass Fostamatinib einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Sollte unter der Anwendung Schwindel auftreten, ist der Patient darauf hinzuweisen, kein Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen.

Alternativen

Die Therapie der chronischen Immunthrombozytopenie soll nicht allein von der Blutungsneigung und der Thrombozytenzahl abhängig gemacht werden. Krankheitsstadium, Krankheitsverlauf und weitere individuelle Faktoren sind bei der Behandlung zu berücksichtigen. Zur Erstlinientherapie zählen Kortikosteroide, da diese die Bildung von Thrombozytenantikörpern hemmen.

Studienlage

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fostamatinib wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (NCT02077192 und NCT020771928) bei erwachsenen Patienten mit zuvor behandelter persistenter (3 bis 12 Monate seit der Diagnose) oder chronischer (mehr als 12 Monate seit der Diagnose) ITP. In der Studie NCT02077192 wurden 76 Patienten randomisiert; 51 wurden der Fostamatinib- und 25 der Placebo-Gruppe zugewiesen. In der Studie NCT020771928 wurden 74 Patienten randomisiert; 50 wurden der Fostamatinib-und 24 der Placebo-Gruppe zugewiesen. Die Wirksamkeit von Fostamatinib basierte auf dem primären Endpunkt des stabilen Thrombozytenansprechens (mindestens 50000/μl bei mindestens 4 von 6 Besuchen zwischen den Wochen 14 und 24).

Ergebnisse

Bei den meisten Respondern (11 von 17 Responder) wurde innerhalb von 6 Wochen eine anfängliche therapeutische Reaktion (Thrombozytenzahl ≥50000/μl) beobachtet und innerhalb von 12 Wochen bei allen stabilen Respondern. Unter den Patienten, die stabile Responder waren, erhöhte sich die mediane Thrombozytenzahl auf 95000/μl mit einer maximalen Anzahl von 150000/μl. Eine Rettungstherapie war bei 30% der Patienten in der Fostamatinib-Gruppe und bei 45% der Patienten in der Placebo-Gruppe erforderlich.

Unerwünschte Ereignisse

Blutungen traten in der Fostamatinib-Gruppe bei 29% der Patienten bzw. bei 37% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Das Auftreten mittelschwerer oder schwerer Blutungsereignissen aufgrund von unerwünschten Ereignissen (16,3% im Vergleich zu 9,9%) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (10,2 % im Vergleich zu 5,0%) war in der Placebo-Gruppe ungefähr doppelt so hoch wie in der Fostamatinib-Gruppe. Nur bei einem mit Fostamatinib behandelten Patienten trat ein schweres Blutungsereignis auf (Kontusion), während bei 3 mit Placebo behandelten Patienten schwerwiegende Ereignisse auftraten (gastrointestinale Blutung, lange heftige Menstruationsblutung und Petechien). Zusammengefasst gab es Trends für reduzierte Blutungsereignisse mit Fostamatinib im Vergleich zu Placebo; die Unterschiede zwischen den Gruppen waren nicht statistisch signifikant.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Wirkstoff-Informationen